近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場科學(xué)中心的劉青松、劉靜課題組研發(fā)出新型c-Kit激酶突變型（c-Kit-T670I）小分子抑制劑CHMFL-KIT-8140。該抑制劑具有靶向性強(qiáng)、高選擇性高活性、能夠克服一線藥物耐藥性問題等特點(diǎn)。該成果在線發(fā)表于國際藥物化學(xué)期刊《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00902）。
胃腸間質(zhì)瘤是一種較為常見的惡性胃腸道腫瘤。病理學(xué)研究證明激酶c-Kit是胃腸間質(zhì)瘤治療的有效靶點(diǎn)，在細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和分化過程中起著重要的作用，它的過量表達(dá)與胃腸間質(zhì)瘤密切相關(guān)。目前，伊馬替尼是治療胃腸間質(zhì)瘤的臨床一線用藥，但是長期用藥后，有近80-85%患者產(chǎn)生耐藥性，其中主要的耐藥因素是由c-Kit激酶的耐藥性突變T670I導(dǎo)致的。
研究團(tuán)隊(duì)利用結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)和高通量篩選的方法，發(fā)現(xiàn)了能夠同時(shí)抑制野生型c-Kit和突變型c-Kit T670I的新型小分子抑制劑CHMFL-KIT-8140：細(xì)胞抗增殖測試結(jié)果表明其對GIST-T1細(xì)胞（cKit 野生型）和GIST-5R（c-Kit T670I 耐藥突變)的GI50分別是4nM和26nM，具有很強(qiáng)的抑制活性，對其他TTK家族激酶具有較好的選擇性。在細(xì)胞水平上CHMFL-KIT-8140能強(qiáng)烈地抑制由c-Kit介導(dǎo)的信號通路，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。小鼠模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：CHMFL-KIT-8140對突變型耐藥的胃腸間質(zhì)瘤有明顯的抑制作用，100毫克／公斤／天的用藥可以獲得47.7％的腫瘤抑制率。
該項(xiàng)研究獲得中組部青年千人計(jì)劃、中組部青年拔尖人才計(jì)劃，中科院百人計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。目前，該研究成果已經(jīng)分別申請了中國發(fā)明專利和國際PCT專利申請的保護(hù)。
CHMFL-KIT-8140（Compound 35）化學(xué)結(jié)構(gòu)及其生物活性數(shù)據(jù)
CHMFL-KIT-8140能夠抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長
