8月31日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》(Nature Communications)在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所劉浥研究組的最新研究論文Insulin post-transcriptionally modulates Bmal1 protein to affect the hepatic circadian clock，該研究揭示了胰島素通過調(diào)節(jié)生物鐘核心轉(zhuǎn)錄因子Bmal1影響肝臟生物鐘發(fā)生的分子機(jī)制。
生物節(jié)律 (circadian rhythm) 是普遍存在于生物體內(nèi)的、以24小時(shí)為周期的、受調(diào)控的節(jié)律性的震蕩。調(diào)控生物節(jié)律發(fā)生的機(jī)制被稱為生物鐘 (Circadian clock)。生物體的諸多生理活動(dòng)，如睡眠、胰島素的分泌、脂質(zhì)生成、肝糖異生等，都是受生物鐘調(diào)控的。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘對(duì)于維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)具有至關(guān)重要的作用，生物鐘紊亂是引發(fā)肥胖、糖尿病等代謝性疾病的重要因素之一。
在分子水平上，生物鐘主要由正調(diào)控因子 Bmal1 和 Clock，以及負(fù)反饋因子Cryptochrome(Cry1，Cry2)、Period (Per1，Per2，Per3) 和 Rev-erbα 等所形成的兩條正負(fù)反饋環(huán)組成。Bmal1 和 Clock 能夠形成異源二聚體，結(jié)合在 Cry、Per 以及 Rev-erbα 等下游基因啟動(dòng)子區(qū)的 E-box (Enhancer box) 元件上，啟動(dòng)下游基因的轉(zhuǎn)錄。Cry 和 Per 能夠形成異源復(fù)合體，進(jìn)入細(xì)胞核，抑制 Bmal1 和 Clock 的轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制其自身的表達(dá)，形成第一條負(fù)反饋環(huán)；Rev-erbα 結(jié)合在 Bmal1 啟動(dòng)子區(qū)的 RRE (Rev-erb/ROR response elements)元件上，抑制 Bmal1 的表達(dá)，形成第二條負(fù)反饋環(huán)；兩條正負(fù)反饋通路，構(gòu)成了分子生物鐘的基本模型。
根據(jù)其存在部位的不同，生物鐘分為兩種：一種是存在于下丘腦視交叉上核的中心生物鐘，又稱主生物鐘；另一種是存在于外周組織，如肝臟、肌肉等，稱之為外周生物鐘。外界光信號(hào)能夠通過視網(wǎng)膜將信號(hào)傳遞至下丘腦，同步化中心生物鐘，使得機(jī)體的生理行為與地球自轉(zhuǎn)產(chǎn)生的晝夜節(jié)律相協(xié)調(diào)。外周生物鐘除了受中心生物鐘的調(diào)控之外，還受到一些其他因素的調(diào)控，如溫度、飲食等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，改變飲食能夠重置外周生物鐘，而對(duì)中心生物鐘幾乎沒有影響。這表明飲食對(duì)于外周生物鐘的調(diào)控是獨(dú)立于中心生物鐘的調(diào)控之外的，并且飲食對(duì)于外周生物鐘的調(diào)控作用要大于中心生物鐘的調(diào)控。盡管近年來對(duì)于闡明飲食與外周生物鐘，特別是肝臟生物鐘的關(guān)系，一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但是其分子機(jī)制目前仍不清楚。
在劉浥指導(dǎo)下，博士生黨法斌、孫秀杰等通過研究發(fā)現(xiàn)：在進(jìn)食狀態(tài)下，由胰腺分泌的胰島素能夠通過肝細(xì)胞表面的胰島素受體，將信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，激活 PI3K-AKT2 信號(hào)通路，激活的 AKT2 能夠磷酸化 Bmal1-Ser42，被磷酸化的 Bmal1 與 14-3-3 結(jié)合，進(jìn)而將 Bmal1 穩(wěn)定在細(xì)胞質(zhì)中，從而抑制 Bmal1/Clock 下游基因的表達(dá)。通過食物牽引試驗(yàn)(food entrainment)改變小鼠正常的飲食節(jié)律發(fā)現(xiàn)，一方面胰島素分泌的節(jié)律會(huì)隨之改變，導(dǎo)致 Bmal1 在細(xì)胞核內(nèi)的聚集模式發(fā)生變化，Dbp, Rev-erbα 等下游節(jié)律基因的表達(dá)相位被逆轉(zhuǎn)，表明肝臟生物鐘的節(jié)律被重置；另一方面，小鼠通過增加飲食來儲(chǔ)存食物，導(dǎo)致胰島素分泌劇增，致使胰島β-細(xì)胞遭受巨大的壓力，這可能是造成胰島β-細(xì)胞在飲食牽引狀態(tài)下功能喪失的原因之一。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了作為一種重要的進(jìn)食信號(hào)，胰島素調(diào)節(jié)肝臟生物鐘發(fā)生的分子機(jī)制，也為理解不規(guī)律飲食與生物鐘紊亂，及代謝綜合征的發(fā)生之間的關(guān)系提供了新的啟示。
該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院等相關(guān)基金的支持。
胰島素調(diào)控肝臟生物鐘分子機(jī)制圖
