近年來，免疫治療在腫瘤治療領域取得了一系列重大突破，以PD-1/PD-L1“免疫檢查點”抗體阻斷療法為代表的免疫治療在治療黑色素瘤、非小細胞肺癌等實體瘤的臨床應用中獲得了重大成功，顯著延長了腫瘤患者的生存期，提高了病人的生活質(zhì)量，多個抗體藥物已經(jīng)獲得美國FDA批準上市或處于多項III期臨床試驗階段，然而這些抗體藥物的作用機制目前尚不完全清楚。
Avelumab是德國Merck公司和美國輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)的PD-L1靶向抗體藥物，能夠通過特異性阻斷PD-1/PD-L1的相互作用打破腫瘤免疫耐受，恢復腫瘤特異性T細胞對腫瘤細胞的殺傷功能，進而實現(xiàn)腫瘤的清除，目前該抗體正在進行針對非小細胞肺癌、卵巢癌、胃癌及腎細胞癌等的多項III期臨床試驗。中國科學院微生物研究所高福團隊通過結構免疫學平臺，成功解析了avelumab抗體與人PD-L1分子的復合物結構，闡明了PD-L1靶向性腫瘤治療抗體的作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，avelumab抗體主要通過其重鏈的三個CDR loop與PD-L1相互作用，而輕鏈的CDR1和CDR3 loop則貢獻了部分相互作用。PD-L1主要通過其C，C’，F(xiàn)和G 折疊片及CC’ loop與avelumab相互作用，其中CC’ loop同時與avelumab的輕鏈CDR3和重鏈CDR3相互作用并有多個氫鍵參與。
通過對avelumab抗體與PD-1競爭結合PD-L1機制的分析，發(fā)現(xiàn)avelumab主要通過其重鏈的CDR2與PD-L1的F和G 折疊片結合來競爭PD-1與PD-L1的相互作用，其在PD-L1上的結合區(qū)域與PD-1與PD-L1相互作用區(qū)域部分重疊。研究還表明，avelumab與PD-L1的親和力（Kd）為47.2 pM，遠高于PD-1與PD-L1相互作用親和力（0.77-8.2 μM）。因此，高親和力的avelumab通過其重鏈CDR2結合PD-L1的F和G折疊片后能夠阻止PD-1結合PD-L1，進而阻斷PD-1/PD-L1的相互作用。
該項研究成果近期發(fā)表在《細胞研究》（Cell Research）雜志上，對設計和改造PD-L1靶向性抗體藥物或小分子藥物具有重要的指導意義。高福團隊在結構免疫學領域深耕多年，在CD8/pMHC （Nature，1997，封面文章等）及TCR/pMHC相互作用機制（Immunity，1999a；Immunity，1999b等）等領域取得了重要成果，近年來在不同物種MHC分子進化及抗原呈遞規(guī)律（多篇J Immunol， J Virol）、OSCAR（PNAS, 2016）、PILR分子（PNAS, 2014）及ILT家族分子(J Biol Chem, 2011; J Mol Biol, 2009等)等重要免疫分子及其配體相互作用的結構和功能方面進行了系統(tǒng)研究。
avelumab與PD-1競爭結合PD-L1的結構基礎
