8月26日，國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施五線六站用戶香港科技大學(xué)生命科學(xué)部嘉里理學(xué)教授張明杰及其團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表題為Phase transition in postsynaptic densities underlies formation of synaptic complexes and synaptic plasticity 的研究論文，揭示了一項(xiàng)神經(jīng)系統(tǒng)突觸蛋白組織的新機(jī)制。
人類的大腦擁有一個(gè)龐大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。突觸（synapse）作為這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，是所有神經(jīng)細(xì)胞之間相互連接和通訊的結(jié)構(gòu)及功能單元。位于突觸后膜下方，存在著一個(gè)高度致密卻又高度動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)——突觸后致密區(qū)（postsynaptic density, PSD）——它負(fù)責(zé)接收由突觸前端釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)控突觸信號(hào)的傳遞和突觸的可塑性。近年來(lái)，遺傳學(xué)研究表明突觸后致密區(qū)蛋白的基因突變會(huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育性疾病。比如，突觸后致密區(qū)的兩個(gè)主要組成蛋白——PSD-95和SynGAP——其突變會(huì)導(dǎo)致自閉癥、精神分裂癥和智力發(fā)育障礙等疾病。自從60年前突觸后致密區(qū)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，科學(xué)家們就對(duì)它進(jìn)行了大量研究。然而，突觸后致密區(qū)如何形成？其組成蛋白如何特異性地富集在指定的區(qū)域？如何響應(yīng)大腦活動(dòng)？其突變?nèi)绾螌?dǎo)致大腦疾��？對(duì)此，我們所知甚少。
在此項(xiàng)研究中，張明杰團(tuán)隊(duì)首先對(duì)PSD-95和SynGAP進(jìn)行了生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的分析。研究團(tuán)隊(duì)解析出了PSD-95和SynGAP的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)PSD-95通過(guò)C端延伸的PDZ結(jié)構(gòu)域特異性地識(shí)別SynGAP。研究團(tuán)隊(duì)還在SynGAP的C端鑒定出一個(gè)coiled-coil結(jié)構(gòu)域。通過(guò)這個(gè)結(jié)構(gòu)域，SynGAP形成同源三聚體，并能結(jié)合多個(gè)PSD-95分子。有意思的是，通過(guò)這種多價(jià)態(tài)的相互作用（multivalent interaction），PSD-95和SynGAP能自發(fā)組裝成一種蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。隨著濃度的提升，該結(jié)構(gòu)經(jīng)由液相-液相的相變過(guò)程（liquid-liquid phase separation，LLPS），在試管中和細(xì)胞內(nèi)均能形成一種致密而動(dòng)態(tài)的“油滴狀”無(wú)膜包被結(jié)構(gòu)。PSD-95和SynGAP均自發(fā)地富集在該“油滴狀”結(jié)構(gòu)中，同時(shí)還能與周圍水相環(huán)境進(jìn)行快速的分子交換。這一現(xiàn)象暗示著蛋白的相變也許是突觸后致密區(qū)的形成機(jī)制。基于PSD-95/SynGAP復(fù)合物結(jié)構(gòu)以及SynGAP三聚體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)多價(jià)態(tài)的相互作用是“油滴狀”結(jié)構(gòu)形成的分子基礎(chǔ)。海馬體神經(jīng)元的細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該類點(diǎn)突變會(huì)影響SynGAP在突觸后致密區(qū)的定位、富集和對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的響應(yīng)，并因此改變神經(jīng)細(xì)胞突觸的興奮性，或可解釋自閉癥的發(fā)病原理。
該研究發(fā)現(xiàn)了一項(xiàng)突觸蛋白組織的新機(jī)制——神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)一項(xiàng)基本的物理變化“相變”將不同的功能原件組織在特定的位置，完成特定的功能。這將有助于理解為什么這些突觸蛋白上的遺傳缺陷會(huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重且常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，為這些疾病治療方法的研發(fā)注入了新的靈感。
該課題的研究受到了國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施五線六站（BL18U1/BL19U1）的大力支持。研究團(tuán)隊(duì)利用BL18U1與BL19U1線站提供的數(shù)據(jù)支持進(jìn)行了大量的晶體測(cè)試和優(yōu)化工作。線站工作人員的專業(yè)技術(shù)支持，為該研究成果的發(fā)表作出了有力貢獻(xiàn)。
SynGAP三聚體coiled-coil結(jié)構(gòu)域
