7月8日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《分子細(xì)胞生物學(xué)雜志》（Journal of Molecular Cell Biology）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳劍峰研究組的最新研究成果：Bile acids evoke placental inflammation by activating Gpbar1/NF-κB pathway in intrahepatic cholestasis of pregnancy。該工作發(fā)現(xiàn)，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，以下簡(jiǎn)稱ICP)患者血清中高濃度的膽汁酸通過(guò)激活胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞中的Gpbar1/NF-κB信號(hào)通路引發(fā)胎盤過(guò)度炎癥反應(yīng)，從而對(duì)胎兒造成不良影響，在動(dòng)物模型中，抑制Gpbar1/NF-κB能夠顯著改善胎盤炎癥和胎鼠生存率。
ICP是一種妊娠期孕婦出現(xiàn)的以皮膚瘙癢、黃疸為主要臨床表現(xiàn)，以血膽汁酸升高、肝酶異常為主要特征的妊娠期并發(fā)癥，該病在我國(guó)的發(fā)病率達(dá)2%-4%。該病的主要危害在于對(duì)圍產(chǎn)兒的不良影響，包括：早產(chǎn)(19-60%)、胎兒宮內(nèi)窘迫(22-33%)、胎死宮內(nèi)(1-2%)等。盡管之前的研究已經(jīng)建立了母體血清中高濃度的膽汁酸與胎兒預(yù)后不良之間的相關(guān)性，但是孕婦高濃度的膽汁酸如何引起胎兒不良反應(yīng)的機(jī)制未知。
在陳劍峰指導(dǎo)下，張有華等研究人員發(fā)現(xiàn)血清高濃度膽汁酸可以通過(guò)胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞表面Gpbar1受體激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)VCAM-1和多種炎癥因子的表達(dá)，從而引起胎盤中淋巴細(xì)胞異常浸潤(rùn)與胎盤炎癥，進(jìn)而對(duì)胎兒產(chǎn)生負(fù)面影響。熊去氧膽酸和穿心蓮內(nèi)酯可以通過(guò)抑制Gpbar1受體或NF-κB通路抑制膽汁酸誘導(dǎo)的胎盤炎癥，極大地改善ICP大鼠模型中胎鼠生存率，并且穿心蓮內(nèi)酯的效果要好于現(xiàn)有臨床藥物熊去氧膽酸。該工作不但闡明了ICP中胎盤微環(huán)境膽汁酸對(duì)淋巴細(xì)胞黏附與遷移的調(diào)控機(jī)制及其在ICP中的作用機(jī)理，而且探討了兩種臨床藥物對(duì)ICP的治療作用及其機(jī)制，提出穿心蓮內(nèi)酯可能作為更有效的ICP臨床藥物的可能性，對(duì)ICP的機(jī)理研究和臨床治療具有重要價(jià)值。
該項(xiàng)工作是由上海生科院生化與細(xì)胞所和上海市第一婦嬰保健院緊密合作、共同完成的，并獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部“973”計(jì)劃和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的經(jīng)費(fèi)支持。該成果數(shù)據(jù)收集工作得到了生化與細(xì)胞所細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。
圖注：在ICP患者的胎盤組織中，膽汁酸通過(guò)滋養(yǎng)層細(xì)胞膜上受體Gpbar1激活PI3K/NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)VCAM-1、IL-4和TNF-α基因的表達(dá)，招募免疫細(xì)胞到胎盤處，引起胎盤的炎癥。臨床藥物熊去氧膽汁酸（UDCA）可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)其他膽汁酸與Gpbar1受體的結(jié)合，抑制膽汁酸引起的胎盤炎癥；穿心蓮內(nèi)酯（andrographolide）通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路在抑制胎盤炎癥和改善胎兒生存率方面效果更好
