減數(shù)分裂是配子發(fā)生過程中最為重要的一環(huán)，減數(shù)分裂的異常不僅可以導(dǎo)致后代的致死或遺傳病的發(fā)生，還可影響正常單倍體配子的形成，導(dǎo)致男性不育或女性不孕。表觀遺傳學(xué)修飾尤其是組蛋白的翻譯后修飾在減數(shù)分裂過程中發(fā)揮了重要的作用。而H2B的泛素化修飾是從酵母到人都非常保守的一種表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制，其在減數(shù)分裂過程中的功能和作用機(jī)制尚不清楚。
近期，中國科學(xué)院動物研究所李衛(wèi)研究組發(fā)現(xiàn)，組蛋白H2B的泛素化修飾參與在精母細(xì)胞減數(shù)分裂過程當(dāng)中。當(dāng)特異性敲除掉精母細(xì)胞中H2B泛素化修飾的E3連接酶RNF20后，雄性小鼠的睪丸明顯變小且不育，附睪中幾乎沒有成熟精子存在，這與臨床上的無精子癥高度相似。組織學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，H2B泛素化缺失的小鼠其精子發(fā)生主要阻滯在粗線期。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RNF20的敲除及組蛋白H2B泛素化的缺失導(dǎo)致精母細(xì)胞在程序性DNA雙鏈斷裂修復(fù)起始過程中染色體結(jié)構(gòu)不能正常疏松，進(jìn)而DNA損傷修復(fù)因子不能正確及時地招募到斷裂位點(diǎn)，從而嚴(yán)重影響了程序性雙鏈斷裂的修復(fù)、同源染色體的聯(lián)會及交叉互換等過程，最終造成雄性小鼠不育。
更重要的是，該項研究發(fā)現(xiàn)了氯喹作為一種能夠使染色體結(jié)構(gòu)疏松的小分子化合物，可以在一定程度上拯救由于染色體結(jié)構(gòu)不能松散所導(dǎo)致的減數(shù)分裂和精子發(fā)生異常，從而為臨床上診治由類似機(jī)制所導(dǎo)致的男性不育提供了新途徑。
該研究成果7月18日在線發(fā)表于Nucleic Acids Research雜志。李衛(wèi)研究組博士生徐志良為論文第一作者。該研究受到科技部“國家重點(diǎn)研發(fā)計劃”重點(diǎn)專項、國家自然科學(xué)基金等項目的資助。
H2B泛素化修飾和氯喹處理對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)以及減數(shù)分裂重組修復(fù)作用機(jī)制模式圖
